Na pierwszą wieść o wybuchu powstania listopadowego Ignacy Domeyko kupił u Żydów strzelbę kawaleryjską także pałasz. Możliwość udziału wewnątrz powstaniu nadarzyła się zaledwie wiosną 1831, kiedy jeden z dawnych filomatów przywiózł mu polecenie udania się do generała Skrzyneckiego z meldunkiem, że Litwa gotowa jest do powstania. Misja okazała się nieudana, zaś mogła pokrzyżować się tragicznie. Podczas przejścia na wskroś Puszczę Augustowską został słynny zbyt szpiega. Ocalił go ksiądz, który odprowadziwszy go na bok na rzecz wyspowiadania poprzednio rozstrzelaniem, kazał mu rejterować w środku las. Ponieważ przedtem wpierw Domeyko dowiedział się, że dwa inni emisariusze przeszli, wtedy uznał swoją misję zbytnio skończoną plus po kilku dniach wrócił do swego majątku.
Gdy na Litwę wkroczył kadłub generała Dezyderego Chłapowskiego, Domeyko dołączył do niego również został adiutantem jednego z pułków. Spotkał się w tym miejscu z lekarzem Karolem Marcinkowskim dodatkowo Emilią Plater. Wkrótce aliści po krótkiej oraz nieudanej kampanii litewskiej rozbite korpusy Chłapowskiego oraz Antoniego Giełguda przekroczyły granicę Prus Wschodnich. Od tej chwili zaczęło się na rzecz Domeyki byt wygnańca.